Артроз коленного сустава

Заболевания

Артроз коленного сустава

 

Остеоартрит (ОА) —это наиболее распостраненное заболевание синовиальных суставов, обусловленное действием биологических и механических факторов, нарушающих баланс между процессами деградации и синтеза ходроцитов , внеклеточного матрикса суставного хряща и субхондральной кости, являющихся основной причиной хронического болевого синдрома , вызывающего нарушения ходьбы , нарушения трудоспособности и существенное ухудшение качества жизни пациентов. Остеоартроз встречается преимущественно у 65-85% лиц старшей возрастной группы ( старше 65-65 лет) . Общая тенденция к росту удельного веса пожилых людей в популяции сопровождается увеличением распространенности остеоартроза , значительными финансовыми затратами на его лечение и инвалидизацию больных, что определяет высокую социально-экономическую значимость этой проблемы.

Существует предрасположения к развитию ОА, которые можно разделить на модифицируемые и немодифицируемые . К модифицируемым относятся : ожирение , травма, нарушение биомеханики движений в том или ином суставе , привычная перегрузка суставов. К немодифицируемым факторам риска развития относятся : возраст, пол, наследственность, расовая принадлежность , врожденные заболевания , эндокринные и метаболические нарушения.

Выделяют две формы ОА: идиопатический ( когда точная причина  развития заболевания неизвестна ) и вторичный( когда причина известна) .

Развитие остеоартроза начинается всегда с патологических микроскопических изменений в тканях хряща , которые клинически ничем не проявляются , при этом период субклинических проявлений может быть различным по продолжительности – от 2 до 6 лет. Хрящевая ткань повреждается под воздействием механических или метаболических изменений , она истончается ,  с формированием язвенных образований. В  дальнейшем происходит вовлечение в процесс менисков , связочного аппарата , околосуставной сумки и разрастание прилежащих костных структур . Сужение суставной щели сопровождается уменьшением выработки синовиальной жидкости , трением суставных  поверхностей и дополнительным вторичным разрушением хрящевой ткани.

Воспалительные маркеры ( цитокины , фактор некроза опухоли ) способствуют появлению боли . На ранней стадии ОА интерлейкины 1,6  ( ИЛ-1,6) , фактор некроза опухоли - a ( ФНО - a) увеличивают синтез сывороточного СРБ и амилоида А. На поздних стадиях ОА  наличие синовита коррелирует как с плазменным СРБ , так и с уровнем ИЛ-6 в синовиальной жидкости. Кроме того интенсивность боли при гонартрозе растет с увеличением уровня сывороточных СРБ , ФНО- a и ИЛ-6.

Кроме того параллельно нарушается кровообращение в суставе и прилежащих тканях , что приводит к развитию вторичного остеопороза.  Вокруг сустава возникают рефлекторные мышечные нарушения , которые создают дополнительный механизм формирования боли и ограничение подвижности.

В свою очередь , уменьшение двигательной активности на сустав приводит к уменьшению выработки синовиальной жидкости в нем, которая обеспечивает питание хрящевой ткани и удаление продуктов обмена веществ из суставной полости. Формируется « порочный круг остеоартроза » - снижение выработки синовиальной жидкости усиливает степень повреждения хрящевой ткани.      

 

 

Лечение пациентов с ОА включает комплекс мероприятий , состоящих из программы физической реабилитации ( ограничение нагрузки, коррекция ортопедических нарушений , схемы лечебной физкультуры ) , препаратов  с противовоспалительной активностью и препаратов , направленных на уменьшение боли и замедление структурных повреждений в тканях сустава ( SYSADOA - Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis) . Большое значение имеет воздействие на метаболизм хрящевой ткани с целью восстановления баланса между нагрузкой и репаративными возможностями хондроцитов. Для этой цели используются медленно-действующие симптом –модифицирующие или ходнропротективные препараты . В настоящее время предложено большое количество международных и национальных рекомендаций по лечению ОА . Согласно этим рекомендациям помимо общих принципов ведения больных с ОА , предусматривающих обучающие программы снижения веса, аэробных упражнений, показано назначение не только парацетамола , НПВП , глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата , но и внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты и топических глюкокортикоидов . В последние годы препараты гиалуроновой кислоты (ГК), имея минимальный риск системных побочных эффектов, нашли широкое применение при ОА коленных суставов. Внутрисуставная терапия с использованием производных ГЛК одобрена мировыми профессиональными ревматологическими и ортопедическими организациями как симптоматическое средство у пациентов в возрасте до 65 лет, не отвечающих на немедикаментозные методы лечения и простые анальгетики или имеющих противопоказания к терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (ACR, 2000, 2012; OARSI, 2010; EULAR 2003, ESCEO 2014).

Так что же из себя представляет из себя гиалуроновая кислота и через какие механизмы она действует на заболевание ?

Hyaluronan является биологической жидкостью которая встречается в синовиальной жидкости и довольно повсеместна по всему телу .Гиалуронан – полианионный ( отрицательно заряженный ) полисахарид, также известный как глюкозаминогликан , который состоит из чередующихся единиц N-ацетилглюкозамина и молекул натрия глюкуроната . Длина такой  полисахаридной цепи может достигать 12 тыс дисахаридных единиц , а молекулярная масса 4-6 млн. дальтон. Биосинтез гиалуронана протекает на внутренней поверхности клеточной мембраны клеток фибробластического дифферона с участием гиалуронансинтазы (HAS). По мере увеличения концентрации полисахаридов ( выше точки насыщения ) длинные цепочки начинают перекрываться и запутываются, формируя поперечную связанную сеть  или матрикс.

В синовиальных суставах гиалуронан вырабатывается гиалоцитами ( мононуклеарные фагоцитарные клетки )  и высвобождается в синовиальную жидкость. Постоянное движение в суставе способствует прохождению гиалуронана в бесклеточный поверхностный слой суставного хряща ,где он имеется в концентрации в 5 раз большой чем в глубоких слоях хряща. Гиалуронан также проникает в межклеточный матрикс межклеточного синовиальной ткани и капсулы, заполняя коллагеновый матрикс межклеточного вещества , где к нему прикрепляются протеогликаны. Концентрация гиалуронана в нормальной синовиальной жидкости составляет 2-4 мг\мл, что в 10 раз выше чем требуется для насыщения. При столь высокой концентрации гиалуронан образует непрерывную сеть полисахаридных молекул , окружающих коллагеновые волокна. Первичная функция галуронана в  здоровом суставе заключается в обволакивании и защите синовиальной оболочки и поверхностной коллагеновой структуры хряща от механического повреждения , вызванного трением в связи со сгибанием или нагрузкой на сустав собственной массой тела . Упруговязкая природа сети , образованной гиалуронаном , позволяет ему адаптироваться к прилагаемой механической нагрузке( как к низкоэнергичным (сгибание)  , когда молекулы гиалуронана выравниваются в направлении потока и ведут себя как вязкая жидкость, рассеивающую механическую энергию в виде тепла ; так и к высокоэнергичным( удар) , проявляя эластические свойства , абсорбируясь до такого уровня что энергия рассеивается в вязком потоке.)

В дополнении к своим реологическим и механическим функциям, гиалуронан способен физически органичить прохождение крупных молекул , таких как фибриноген , в суставную щель.

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено более двадцати наименований препаратов ГЛК для внутрисуставного введения, различающихся по молекулярному весу (от 5 до 10 000 кДа), по происхождению ( природные , биосинтетические) , структуре молекулы (линейная или с поперечно-сшитыми связями), концентрации (от 1 до 2%), объему вводимого препарата (от 1 до 3 мл), количеству введений на курс (от одного до пяти).

По происхождению выделяют:
1) препараты, получаемые из петушиных гребешков: Гиалган, Гиалюкс, Атри Инж, Русвиск, Гируан Плюс.
2) биосинтетические, получаемые путем бактериальной ферментации: Остенил, Ферматрон, Синокром, Виско Плюс, Суплазин.
Препараты, получаемые из петушиных гребней могут вызывать аллергические реакции, поскольку содержат фрагменты белков и другие пирогены.


По структуре молекулы гиалуронаты делятся на:
1)нативные (от слова - nature-природный) длинные молекулы, получаемые методом бактериального синтеза: Ферматрон, Остенил, Синокром, Ферматрон Плюс, Суплазин.
2)т.н. модифицированные, сшитые молекулы: Дьюралан, Ферматрон S, Синвиск .( Поперечные сшивки молекул ГК обеспечиваются двумя механизмами: физическим, за счет электростатического взаимодействия, и химическим, за счет образования ковалентных связей. Так как химическая стабилизация более устойчива к перепадам температуры, она является предпочтительной.
 

Препараты гиалуроновой кислоты ,  которые можно разделить на 3 группы, в зависимости от молекулярной массы. Молекулярная масса является одной из основных характеристик, обеспечивающих продолжительность терапевтического эффекта медицинских препаратов для внутрисуставных инъекций.

 

От молекулярной массы зависит скорость деградации  полимера. При низкой молекулярной массе полимер быстро подвергнется разделению, пока молекулярная масса не уменьшиться до критических значений и препарат не выведется из организма в виде мономеров и коротких линейных полимеров.

В случае же высокой молекулярной массы, деградация полимера будет происходить медленно, соответственно и лечебный эффект будет пролонгирован.

 

Низкая молекулярная масса

500 000 – 800 000 Да

хорошо переносятся пациентами, требуют большого количества инъекций на курс и минимальный срок действия за счет быстрого выведения из сустава

Средняя молекулярная масса

800 000 – 2 500 000 Да

являются самыми распространенными для применения, требуют около 5 инъекций на курс и короткий срок действия.

Высокая молекулярная масса

от 2 500 000 Да

медленнее выводятся из сустава, обладают длительным действием и требуется минимальное количество инъекций на курс.

 

Основные препараты ГК в зависимости от молекулярной массы, структуры молекул и сопутствующих добавок.

Название препарата

Молекулярная масса

 

 

Низкая молекулярная масса
Hyalgan Fidia (Гиалган Фидия)

500 000-730 000

Suplasyn (Суплазин)/Suplasyn 1-shot (Суплазин 1- Шот)

500 000-1000 000

Средняя молекулярная масса
Jointex (Джойнтекс)/Jointex Starter (Джойнтекс Стартер)

800 000-1200 000

Intragel (Интрагель)

800 000-1 200 000

Fermathron (Ферматрон)/Fermathron Plus (Ферматрон Плюс)

1000 000

Ortholure (Ортолур)

1200 000

Viscoseal (Вискосил)

1200 000

GO-ON (Гоу-Он)

1400 000

Ostenil (Остенил)/Ostenil mini (Остенил мини)

1400 000-1700 000

Synocrom (Синокром)/Synocrom mini (Синокром мини)

1600 000

ViscoPlus (ВискоПлюс)

2 000 000

Synocrom forte (Синокром Форте)

2 100 000

Hyruan Plus (Гируан Плюс), Hialux (Гиалюкс)

3 000 000

VERSAN FLUID( Швейцария)

1 200 000

Гиастат

3 000 000

РусВиск

3 500 000

Высокая молекулярная масса
Synvisc (Hylan G-F 20) (Синвиск (Hylan G-F 20))

6 000 000-7 000 000 (cross-linked)

Препараты с наличием перекрестных молекул (cross-linked) Durolane (Дьюралан)/Durolane SJ (Дьюралан Эс Джей)

1000 000 (cross-linked)

Synvisc (Hylan G-F 20)

6 000 000-7 000 000 (cross-linked)

Fermathron S (Ферматрон С)

Нет данных (cross-linked)

Hyruan ONE ( Корея)

Нет данных ( cross-linked)

Препараты с активными сопутствующими добавками Ostenil Plus (Остенил Плюс)

1400 000-1700 000 (маннитол)

Hyalual Artro (Гиалуаль Артро)

3 000 000 (сукцинат натрия)

 

Молекулярная масса указана на основании данных, опубликованных производителем или в научной печати.

Препараты ГК с низкой молекулярной массой довольно хорошо переносятся пациентами при внутрисуставном введении. Низкая молекулярная масса обусловливает быстрое расщепление молекул ГК в суставе и тканях. Данные литературы  дают основания намеренно использовать низкомолекулярные препараты ГК (500-750 кДа) животного происхождения для внесуставных инъекций. Речь идет о таких локализациях, где имеется синовиальная ткань и ГК природно вырабатывается для осуществления метаболических процессов, в частности о синовиальных влагалищах и синовиальных оболочках сухожилий при хроническом воспалении в этой зоне (тендиниты, теносиновиты, бурситы).

Препараты ГК со средней молекулярной массой представляют самую большую группу. Все они являются продуктами бактериальной ферментации и в большинстве случаев неплохо переносятся пациентами, но так же, как и препараты с низкой молекулярной массой требуют от 3 до 5 инъекций на курс. Отличительной чертой некоторых препаратов из этой группы является возможность их использования для введения в полость сустава сразу после артроскопического вмешательства для скорейшего восстановления внутрисуставного метаболизма.

Препараты ГК с активными сопутствующими добавками составляют отдельную группу, так как наряду с описанными свойствами получают новые качества.

Особую группу составляют препараты ГК с наличием перекрестных молекул (cross-linked). Наличие значительного количества межмолекулярных поперечных связей позволяет добиться более выраженного обезболивающего эффекта за счет улучшения амортизационных свойств синовиальной жидкости. Инновационные технологии, используемые при производстве этой группы препаратов, обеспечили появление уникальных свойств. Большое количество поперечных связей и структура молекул позволяют осуществлять одну инъекцию в сустав. Период полураспада может приближаться к 4-м неделям, что создает предпосылки для длительного катаболизма. Переход от 3-5 инъекций к однократному введению — значимое клиническое преимущество.

 

Рассмотрим данные  о более широкой роли НА в лечении ОА за пределами совместной амортизации и смазки. Экзогенный ГК может уменьшить передачу боли и затупить воспалительный каскад через рецептор CD44, который связан с ОА, а также стимулировать синтез и осаждение молекул экстрацелюллярного матрикса , которые подавляются и деградируют в остеоартритном суставе. Влияние ГК зависит от размера фрагмента. В частности, длинноцепочечная высокомолекулярная  ГК оказывает противовоспалительное действие и может стимулировать продуцирование эндогенной НА, тогда как более короткие фрагменты ГК являются провоспалительными и могут ингибировать продукцию ГК при высоких концентрациях.

Роль ГКна прогрессировании заболевания.

Снижение синтеза НА, повышенная деградация ГА и повышенное окислительное напряжение приводят к уменьшению как концентрации, так и средней молекулярной массы HA, присутствующей в синовии. Несколько исследований показали, что воздействие хондроцитов и фибробластов на фрагменты HM ГК( <400 кДа) может вызвать повышение активности провоспалительных цитокинов. Кроме того, было показано, что уровни IL-18 и IL-33 увеличиваются в синовиальных фибробластах мыши после воздействия HA-фрагментов , и что HA-фрагменты усиливают воспалительную активность макрофагов. Напротив, гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой , оказывает противоположное влияние на некоторые из этих систем, подавляющие медиаторы, такие как TNF-α и IL-1β.  Активность рецептора ГКможет быть ответственна за длительный эффект снятия боли с внутрисуставной HA-терапией, хотя время пребывания экзогенной молекулы в суставе довольно короткое.

 

 

 Продукты Hyaluronan обладают определенными реологическими свойствами, которые ингибируют ноцицепторы, действуя как эластический фильтр. Существует также реакция на химическую сенсибилизацию ноцицепторов  воспаленных суставных тканей, возможно, связанных с концентрацией HA. Результаты исследования у кошек с экспериментальным артритом показали, что внутрисуставная инъекция высокомолекулярной  ГКснижает активность болевых первичных афферентов в начале и во время движения , предполагая, что совместная смазка не несет исключительной ответственности за антиноцицептивные эффекты НА.

Недавно было показано, что единичные внутрисуставные инъекции НА уменьшают боль более чем на 50% по сравнению с физиологическим раствором в модели брадикинина / простагландина E2 (PGE2 ).Использование антитела против CD44 отменяет ингибирующие эффекты НА на опосредованное LPS увеличение продуцирования PGE2 и индукцию СОХ-2, что указывает на то, что противовоспалительное действие ГКбыло опосредуемым рецептором CD44. Дополнительные механизмы, которые могут способствовать антиноцицептивному эффекты ГКвключают ингибирование высвобождения арахидоновой кислоты из фибробластов и активацию опиоидных рецепторов. Показано, что воздействие ГКснижает секрецию арахидоновой кислоты из фибробластов, взятых у пациентов с ОА коленного сустава, и стимулируется брадикинином . Результаты одного исследования показали, что в отличие от противовоспалительных препаратов уменьшение боли в результате введения ГКбыло связано с стимуляцией регенерации хряща . Экспериментально сравнивали действие НА и локсопрофена в суставе. Как HA, так и loxoprofen значительно уменьшали боль в OA-модели кролика (частичная менисэктомия), также уменьшали производство PGE2. Гиалуроновая терапия также значительно тормозила дегенерацию хряща, в то время как локсопрофен не оказывал.

Воспалительные эффекты.

 Высокомолекулярный ГКможет ингибировать воспалительные явления, участвующие в ОА, препятствуя действию фрагментов ГК HM на CD44, RHAMM и TLR- 2 и TLR-4. Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что введение высокомолекулярной ГК имеет значительные противовоспалительные эффекты, которые опосредуются, по крайней мере частично, блокаде CD44. Введение гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой приводит к подавлению IL-8 и  экспрессии гена NO-синтазы в клетках, которые не стимулировались IL-1. В клетках, которые стимулировали IL-1, экспрессию гена TNF-α также подавляли. Блокирование CD44 с определенным антителом ингибировало эффекты высокомолекулярной  ГК на экспрессию провоспалительных генов. Недавно также было показано, что гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой подавляет продукцию IL-1β в культурах моноцитов / макрофагов в различных воспалительных условиях. Получение IL-1β и TNF-α ГК имеет важные последующие эффекты на экспрессию провоспалительных и катаболических молекул. IL-1β индуцирует ADAMTS через митоген-активированную протеинкиназу p38 и фосфорилирование NH2-терминальной киназы в фибробластоподобных синовоцитах человека. ADAMTS деградируют аггрекан  в хряще; гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой также подавляет экспрессию ADAMTS. IL-1β подавляет рецепторы активизирующие пролиферацию пероксимом. (PPARγ) . ( Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPAR), — активируемые лигандами ядерные транскрипционные факторы (ЯТФ) из семейства гормональных рецепторов, регулируют метаболизм жиров и углеводов, холестерина и желчных кислот, процессы воспаления, регенерации и дифференциацию/пролиферацию клеток печени .Все изоформы PPAR (PARα,PPARβ/δ, PPARγ) представлены в печени, Активация рецепторов PPARs наиболее эффективно снижает хронические воспалительные процессы и в меньшей степени влияет на острое воспаление. PPARα не только влияет на метаболизм и транспорт липидов, окисление ЖК и гомеостаз глюкозы, но также проявляет противовоспалительные эффекты. Эти эффекты связаны с ингибированием провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и белков экстрацеллюлярного матрикса или со стимуляцией продукции противовоспалительных молекул. В целом PPARα снижает выработку провоспалительных цитокинов, что ограничивает воспалительные реакции и атерогенез) . Активность PPAR регулируется продуктами метаболизма липидов и другими природными и синтетическими активаторами.и увеличивает экспрессию ММР. Результаты исследования, посвященного экспрессии воспалительных генов в клетках хондросаркомы человека, индуцированных IL-1β, показывают, что гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой увеличивает экспрессию PPARγ и уменьшает , что для COX-2, MMP-1 и MMP-13. Дополнительные противовоспалительные эффекты ГК осуществялются за счет  подавления  митоген-активированных протеинкиназ и передачу сигналов ядерного фактора . В модели кролика, которая индуцировала OA через инъекцию стерильного папаина в колено, внутрисуставная инъекция ГКприводила к значительное снижение экспрессии IL-1β и TNF-α и увеличение экспрессии TIMP-1 по сравнению с контролируемыми внутрисуставным солевым раствором. Лечение ГКтакже приводило к пролиферации хондроцитов в этой модели. Экзогенная ГКтакже снижает уровни воспалительных цитокинов и MMP в тканях, взятых у пациентов с ОА и другими состояниями, связанными с повреждением суставов. В одном исследовании субакромиальные синовиальные фибробласты были взяты у пациентов с заболеванием манжеты ротатора и стимулированы IL-1β. Добавление ГКприводило к зависимому от дозы уменьшению экспрессии IL-1β, TNF-α и IL-6. Эти эффекты ГК были потеряны, когда CD44 был заблокирован анти-CD44-антителом. Инкубация с ГК также, как было показано, ингибирует индуцированную IL-1β активность MMP в синовиальной ткани у пациентов.

Изменения в экстрацеллюлярном матриксе изменяют биомеханическую среду хондроцитов и приводят к прогрессированию болезни. ECM интегрально участвует в развитии и прогрессировании ОА, а его сохранение и восстановление стали фокусом лечения. Результаты нескольких исследований показали, что экзогенная НА может увеличить синтез молекул ЭСМ. Экзогенная ГК стимулирует синовиальные фибробласты для получения новой НА. Когда синовиальные фибробласты из коленей кроликов с остеоартрозом  культивировали с помощью составов НА с различными молекулярными массами, количество вновь синтезированной НА зависело как от концентрации, так и от молекулярной массы экзогенной НА. Более высокомолекулярные агенты сильнее  стимулировали синтез ГК а  ГК с низкой молекулярной массой  подавляли синтез ГК при применении в высоких концентрациях. В двух дополнительных исследованиях показано, что внутрисуставная инъекция ГК у пациентов с ОА увеличивает эндогенную продукцию НА. В экспериментах in vitro, которые лечили бычьи суставные хондроциты с ГК вызывали значительное увеличение синтеза сульфатированного гликозаминогликана и гидроксипролина, что совпадало с увеличением матричного осаждения хондроитин-6-сульфата и коллагена типа II. Было показано, что механическое напряжение, приводящее к травме, приводит к потере протеогликанов из хряща и может играть определенную роль в развитии и прогрессировании ОА , тогда как введение HA, как было показано, увеличивает синтез протеогликана в хряще, подверженном механическому стрессу.  В 2007 году обзор препаратов для лечения ОА, изменяющих заболевание, посвятил только один абзац HA, в котором было указано, что не было доказательств того, что ГК обеспечивала эффект, модифицирующий болезнь. Этот вывод был основан на наблюдении, что внутрисуставная инъекция ГК в колено не оказывало существенного влияния на радиографическую прогрессию против внутрисуставного солевого раствора в течение 1 года наблюдения.

В Кокрановском обзоре рандомизированных исследований 2006 года было сделано заключение, что вискозаполнение с помощью ГК(или производные hylan) превосходил плацебо в улучшении боли и функции в течение нескольких недель. Кроме того, viscosupplementation, как правило, продемонстрировали преимущества в течение более длительного времени по сравнению с внутрисуставными инъекциями кортикостероидов. Систематические обзоры также показали безопасность и эффективность ГК по нестероидным противовоспалительным препаратам и другим неоперационным методам лечения. Становится все более очевидным, что НА влияет на широкий спектр биологических процессов через множественные молекулярные пути .


 В  октябре 2017 в «J Arthroplasty» опубликовано одно интересное исследование в котором сравнивали инъекции гиалуроновой кислоты с низким, умеренным и высоким молекулярным весом в период задержки хирургического вмешательства. В исследование входила 30 417 пациентов . Сравнивалась  эффективность низкомолекулярных (MW) инъекций гиалуроновой кислоты инъекций ГК с умеренной молекулярной массой  (MMWHA) и инъекций ГК с высокой молекулярной массой (HMWHA) для профилактики или задержки операции на колене у пациентов с остеоартритом коленного сустава. По результатам исследований не было существенной разницы в вероятности хирургических вмешательств между пользователями LMWHA, MMWГК и HMWГК после учета эмпирически обусловленных факторов.

В другом исследовании (двойное слепое, рандомизированное, многоцентровое) ( BMC Musculoskelet Disord, 2017 May 26) проводилась эффективность и безопасность однократной инъекции сшитого гиалуроната натрия против трех инъекций гиалуроната натрия с высокой молекулярной массой для остеоартрита коленного сустава.

Двести восемьдесят семь пациентов с остеоартритом (Kellgren-Lawrence I-III степени) были рандомизированы для каждой группы. Три недели инъекций были даны в обеих группах, но два раза физиологические инъекции предшествовали инъекции сшитого гиулроната для поддержания двойной слепоты. Первичной конечной точкой было изменение тяжелой боли (WBP weight-bearing pain (WBP) ) через 12 недель после последней инъекции.  Вторичные конечные точки включали индекс остеоартрита Западного Онтарио и Макмастера; глобальная оценка пациента и исследователя; боль в покое, ночью или в движении.
Это исследование показало, что эффективность однократной  инъекций сшитого гиалуронана была не ниже трех инъекций гиалуроната натрия с высокой молекулярной массой с точки зрения сокращения WBP . 

В результате обзора и анализа  68 исследований продукты со средней молекулярной массой ≥3000 кДа обеспечивали благоприятные результаты эффективности по сравнению с продуктами средней молекулярной массы <3000 кДа. Продукты с молекулярным весом ≥ 3000 кДа продемонстрировали значительно меньшее количество прекращений из-за побочных эффектов, связанных с лечением, чем у аналогов ≤1500 кДа. Кроме того, биологическая ферментационная ГК имела значительно меньшую частоту выпота, чем ГК которые получали из птиц. Биологическая ферментационная ГК продемонстрировала меньшее количество воспалительных ответов  в месте инъекции, чем продукция HA, полученная птицами. В имеющейся литературе продукты IA-ГКс молекулярной массой ≥ 3000 кДа и те, которые получены из биологической ферментации, показывают прекрасные клинические наблюдения и минимум побочных эффектов .

 

В журнале Int J Mol Sci 2017 Mar 17 опубликовано еще одно интересное исследование в котором сравнивали эффективность и стоимость лечения стабилизированной гиалуроновой кислоты (Durolane) в одной инъекции со стандартными препаратами гиалуроновой кислоты (НА) в пяти инъекциях при остеоартрите (ОА) колена. Пациенты были рандомизированы на две группы: группа I внутрисуставно вводилась  НАНА (Durolane®) и группой II с введением  ГК (Go-ON®). Контрольные  осмотры пациентов были  на 1-й, 2-й, 4-й, 8-й, 12-й и 26-й неделе после лечения. Статистически значимое улучшение показателя WOMAC наблюдалось у пациентов, получавших НАНА, по сравнению с теми, кто получал ГК на 26 неделе. Кроме того, потребность в аналгезии была значительно снижена на 26 неделе в группе, обработанной НАНА. Наконец, экономический анализ показал повышенную стоимость общего лечения инъекциями HA. Наши данные подтверждают использование класса продуктов НАНА для лечения коленного сустава

По результатам систематического обзора и метаанализа данных электронной базы данных, в том числе PubMed и Embase, проводившиеся  с января 1980 года по ноябрь 2015 года, оценивалась эффективность 3 кратной инъекции  гиалуроната натрия  (Hyalgan ) по сравнению с 5-кратными инъекциями в коленный сустав .

В обзор были включены исследования , которые оценивали эффективность курса 3 или 5 недельных внутрисуставных инъекций Гиалгана для лечения боли в колене ОА. Также были включены клинические исследования, оценивающие эффективность 3-недельного курса других одобренных в США препаратов гиалуроновой кислоты . Было выявлено 24 исследования, в том числе 2168 участников исследования в 30 обработанных когортах.
Результаты метаанализа указывают на облегчение боли в коленном суставе с трехнедельным курсом Гиалгана, похожего на 5-недельный курс Гиалгана (P = 0,916). Уровень снижения боли по сравнению с базовой болью при трехнедельном курсе Hyalgan аналогичен 3-недельному курсу других продуктов ГК.

Не было статистической разницы между уменьшением боли в коленном суставе с 3-недельным курсом Hyalgan по сравнению с уменьшением боли в колене OA с 5-недельным курсом Hyalgan или трехнедельным курсом других продуктов HA.

Группами ученых был проведен метаанализ 20 исследований с 3034 пациентами в которых сравнивалась эффективность применения синвиска с низкомолекулярными гиалуроновыми кислотами. Согласно результатам, ограниченные данные показали превосходный эффект  для hylan G-F 20 по сравнению с гиалуроновой кислотой с низкой молекулярной массой в период от 2 до 3 месяцев после инъекции ( оценка проводилась по шкале VAS  и WOMAC) . Не было доказательств повышенного риска побочных эффектов, связанных с лечением, для инъекций hylan G-F 20.

Hylan G-F 20 является продуктом животного происхождения и состоит из двух фракций. Их молекулярная масса составляет 6 млн Да, что очень близко к здоровой синовиальной жидкости. Это позволяет в большей степени восстановить вязко эластичные свойства синовиальной жидкости, улучшить функциональное состояние сустава. Клинический эффект препарата продемонстрирован в многочисленных клинических исследованиях: обезболивающий эффект от применения hylan G-F 20 был более длительным по сравнению со стандартной терапией НПВП . — сохранялся у 28% пациентов против 6% пациентов, которые принимали только НПВП и по сравнению с внутрисуставным введением кортикостероидов . — 56% пациентов против 37% пациентов; это действие сохранялось достоверно дольше, а также позволяло отсрочить эндопротезирование пораженного сустава на 3,8 года . Использование hylan G-F 20 для лечения ОА позволило пациентам снизить потребность в других лекарственных средствах . Дизайн исследований, проводимых с hylan G-F 20, подчеркивает высокую степень их достоверности . Клиническая эффективность препарата подтверждена динамикой лабораторных показателей как in vitro, так и in vivo. In vitro на модели остеоартрита у кроликов было показано не только хондропротективное действие hylan G-F 20, но и уменьшение формирования остеофитов. Также было установлено, что hylan G-F 20 может стимулировать восстановление хряща за счет увеличения Col II и ингибирует IL-1p-опосредованную деградацию матрицы хряща за счет уменьшения активности металлопротеиназы . Хондропротективный эффект hylan G-F 20 подтвержден и динамикой сывороточных уровней Coll2-1 и Coll2-1 NO2, являющихся биомаркерами ОА. Трехкратное внутрисуставное введение синвиска по 2 мл приводило к статистически значимому снижению их уровней, при этом их динамика была более выражена у пациентов с III-IV стадией ОА по Келлгрену.

 

Побочные явления при внутрисуставном введении препаратов ГК развиваются редко — в среднем у 1-13% пациентов и носят, как правило, локальный характер. Чаще всего отмечают возникновение боли в месте инъекции. Любые внутрисуставные инъекции могут сопровождаться воспалительным ответом, однако в литературе описаны случаи развития клинически обособленной реакции, известной под названием спонтанной острой воспалительной реакции (Spontaneous Acute Inflammatory Reaction — SAIR), на фоне внутрисуставного введения препаратов ГК пациентам с ОА. Пока, впрочем, непонятно, связаны ли эти псевдосептические реакции напрямую с ГК.

Важным  является техника внутрисуставного введения препарата: при использовании переднего доступа в коленный сустав частота побочных явлений, как правило, выше, чем при введении ГК в сустав боковым доступом. Это можно объяснить тем, что в первом случае препарат иногда вводится не в полость сустава, а параартикулярно .

Проведенный анализ литературы по роли и свойствам ГК, использованию средств, замещающих синовиальную жидкость, на ее основе, свидетельствует о высокой значимости этого сегмента терапии в купировании суставного и околосуставного болевого синдрома, высокой эффективности в комплексном лечении ОА. Препараты с высокой молекулярной массой демонстрируют наиболее длительный обезболивающий эффект до 8-12 мес и более выраженное улучшение функциональной активности. Полученные в последнее время данные и наблюдения позволили лучше понять механизмы метаболизма ГК и определить особенности использования препаратов ГК в зависимости от особенностей производства, молекулярной массы и других фармакологических и фармакодинамических свойств.

Автор статьи:

Шадян Алан Васильевич
врач травматолог-ортопед « Клиники К31 + »

Запишитесь на прием

Запишись на прием online и получи скидку 10%
на весь курс лечения

Вся информация, включая цены, предоставлена для ознакомления и не является публичной офертой (ст.435 ГК РФ, cт. 437 ГК РФ)